生命医学交叉研究院刘禄教授团队在造血干细胞领域取得进展

造血干细胞（Hematopoietic Stem Cell, HSC）是维持血液系统稳定运行的“生命源泉”，在整个生命周期中不断生成各类血细胞。HSC驱动的终生造血过程不仅依赖其自我更新能力以维持细胞储备数量，更依赖于及时清除受损细胞，从而确保HSC群体的完整性。然而，HSC对多种因素引发的蛋白质稳态失衡尤其敏感，随之而来的功能障碍不仅与多种血液系统疾病密切相关，也可能加速机体衰老。

近日，我校生命医学交叉研究院刘禄教授团队的研究揭示了内质网蛋白质稳态压力感应器PERK在应激条件下通过促进增殖和分化，而非诱导凋亡，来维持造血干细胞群体完整性的全新机制。研究中，刘禄教授团队利用多种条件基因敲除、条件点突变小鼠模型进行体内实验，发现在体内模拟更接近生理状态的蛋白质稳态压力——即抑制内质网相关蛋白质降解途径（ERAD）的活性时，PERK的缺失会显著回复HSC群体的耗竭。进一步研究表明，PERK维持HSC群体完整性的功能依赖其激酶活性。令人惊讶的是，PERK并非通过经典的促凋亡途径发挥作用，而是与该团队先前发现的ERAD降解mTOR信号通路关键调控因子Rheb的机制协同作用，共同激活mTOR信号通路，从而驱动HSC增殖和分化，并影响其命运决定，最终维持HSC群体的完整性。

该研究不仅深化了对HSC群体完整性维持机制的理解，更重要的是，为进一步解析前白血病克隆扩增、白血病发生发展等病理过程中HSC群体完整性如何被破坏或维持提供了全新的视角和潜在的干预靶点。研究成果以“PERK Signaling Maintains Hematopoietic Stem Cell Pool Integrity under Endoplasmic Reticulum Stress by Promoting Proliferation”为题发表在血液权威期刊《Blood》。湖南大学生命医学交叉研究院博士研究生郑蔓茜、彭沁露，密西根大学Erin Kropp为共同第一作者，湖南大学刘禄教授、密西根大学李清为共同通讯作者。该研究工作得到了湖南大学梅杨教授研究组、上海理工大学王翔等研究组的大力帮助。

全文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2024027846

来源：生命医学交叉研究院

通讯员：杨想想

编辑：卜瀚韬

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